離愛滋病被徹底治愈還有多遠?

2020年3月10日，一項發表在著名醫學期刊《柳葉刀・HIV》上的文章宣布，一位HIV攜帶者在停葯30個月之後仍然維持健康狀態，成為了世界上第二個被治愈的愛滋病患者，他也被稱為「倫敦病人」。

　　「一旦感染，終身吃藥」，

　　HIV病毒為什麼難消滅？

　　愛滋病堪稱是20世紀人類公共衛生領域最大的夢魘，自從1981年美國疾病控制與預防中心通報全球首宗愛滋病毒感染案例起，已有將近4000萬人死於這種疾病。

　　與冠狀病毒和流感病毒的飛沫、接觸甚至氣溶膠傳播途徑相比，只能通過血液、母嬰和性接觸傳播的HIV看上去並不像可以興風作浪的樣子，然而現狀是，醫學界與這個狡猾的病毒纏鬥將近40年，堪堪打了個平手：現有醫療手段只能用藥物將HIV感染者體內的病毒抑制在較低水平，維持攜帶者不發病和無傳染性的狀態。

　　目前，全球仍有近4000萬HIV病毒攜帶者，即便在藥物干預下他們與常人的預期壽命無異，但目前還沒有方法完全清除患者體內的HIV病毒，即獲得醫學意義上的治愈仍然遙不可期。

　　愛滋病為什麼難以治療？我們需要先了解一下HIV病毒是如何攻擊人體的。

　　任何病毒想要進入細胞從事破壞活動，都必須有能夠與細胞表面分子結合的相應蛋白質。形象地說，就是拿著能打開細胞表面「鎖」的「鑰匙」，才能進入細胞。這也就解釋了當人體被不同病毒感染時癥狀不同，比如感冒病毒感染呼吸道上皮細胞，多引起呼吸道癥狀，而狂犬病毒攻擊神經細胞會引起腦部損傷等等。

　　HIV感染人體細胞是通過一個叫做CD4的糖蛋白分子。CD4 分子大多出現在輔助性T（Th）細胞表面，而Th 細胞是人體免疫系統中非常重要的一部分，它可以通過分泌細胞因子等等方式促進殺傷性T細胞和B細胞的激活，指導免疫系統清除病原體。

　　HIV感染人體之初，免疫系統也是可以進行抵抗的。然而HIV的陰險之處就在於，被它感染的Th細胞會被殺傷性T細胞清除掉，反過來削弱了免疫反應，這樣的惡性循環使得免疫系統不僅不能將HIV清除出去，同時也無力抵禦其他病原體的侵襲，最終感染者的免疫系統會被完全破壞，而愛滋病患者也多死於其他感染帶來的併發症。

　　除去攻擊人類免疫系統這個陰險之處，HIV作為一種RNA病毒，還能夠將自身的遺傳物質轉換成DNA插入人類的基因組。當人類用藥物抑制病毒的合成，HIV就隱姓埋名躲藏在細胞的基因組裡，一旦藥物撤退，HIV就死灰復燃，重新合成病毒顆粒繼續感染健康細胞。這也是雖然我們已經研發出抑制HIV的藥物，但仍然是「一旦感染，終身吃藥」的原因所在。

　　第一個被治愈的愛滋病患者是誰？

　　感染愛滋病難治愈，此前只有區區1例患者被完全治愈，他就是堪稱奇迹的「柏林病人」。

　　第一例愛滋病是如何被治愈的？

　　治療愛滋病的研究舉步維艱，突破出現在研究者發現HIV感染細胞不僅需要CD4，還需要細胞表面另外一個分子作為輔助，多數時候是CCR5，少數時候是CXCR4或者其他分子，也就是說愛滋病毒想要侵入免疫系統，必須同時結合免疫細胞表面的CD4和CCR5。沒有CD4分子的免疫系統並不存在，但CCR5並不是人體必需，有一些攜帶CCR5突變的人（免疫細胞表面沒有CCR5分子）依然能正常生活。實際上，CCR5突變基因的攜帶者對於（R5型HIV引發的）愛滋病是先天免疫的，這種突變在全球人群中的概率大約僅為1%，但在歐洲一些地區卻高達10%。

　　研究者們猜想，假如把免疫系統改造成沒有CCR5的版本，就可能讓HIV病毒失去所依賴的「標靶」，從而達到讓免疫重生並驅除HIV病毒的目的。不過，這種改造目前只可能通過骨髓移植實現，風險極大，而且是否真的有效也不得而知。基於上述原因，相關研究一直沒有獲得廣泛影響，直到柏林病人——蒂莫西·布朗的出現。

　　蒂莫西·布朗早在1995年就感染了HIV，此後他一直服藥接受治療。然而，2006年，他又被診斷出患有急性骨髓性白血病，生命岌岌可危。血液學專家吉羅·胡特是蒂莫西·布朗的白血病主治醫師，他本人並非愛滋病專家。當時，想拯救布朗的生命，就只能儘快進行骨髓移植。胡特醫師在準備手術的過程中突發奇想，假如能找到攜帶CCR5突變基因的骨髓捐獻者，就有希望在進行骨髓移植的同時改造病人的免疫系統，從而驗證這種療法的有效性。經過一番艱苦的尋覓，在80名骨髓配型成功的捐獻者中，第61人被檢測出帶有CCR5突變基因。

　　於是，柏林病人幸運地獲得了一位攜帶突變CCR5的捐贈者的骨髓，供體的造血幹細胞被移植到柏林病人體內之後。奇迹發生了，正如胡特醫生期待的那樣，來自供體骨髓的造血幹細胞成功發育成一套不受HIV侵襲的免疫系統，將HIV病毒清除乾淨，並且讓整合進柏林病人自身細胞的HIV基因永遠沉睡不醒。

　　「倫敦病人」被治愈，

　　治愈方法和柏林病人相同

　　有了第一例治愈，醫生們信心滿滿地想要重複這個奇迹，但是因為種種原因，奇迹再沒出現過。至於其中的原因我們將在文章最後一個部分予以討論。直到今年3月，倫敦病人進入停葯后的第30個月，並且體內沒有出現HIV反彈，醫生們才終於可以宣布他成為了第二個愛滋病得到治愈的患者。

　　倫敦病人名叫Adam Castillejo，2003年在他23歲的時候被確診感染HIV。藥物治療讓他與健康人並無二致，直到2011年他又被確診患有4期淋巴瘤。為了治療淋巴瘤，他需要接受骨髓移植，幸運的是他找到了一個擁有CCR5突變的供體。2017年10月，在接受骨髓移植之後的第16個月，他自願停止了愛滋病藥物治療。2019年3月，在停止藥物治療后的第17個月，他的醫生宣布了他的HIV感染可能被治愈的消息。然後今年的3月，在停葯30個月並且體內檢測不到HIV活病毒的時候，Castillejo決定公開自己的身份，成為其他愛滋病患者的「希望使者」。

　　然而在治愈之後，並不是HIV的一切痕迹都被抹消掉了。和柏林病人一樣，倫敦病人體內的一些細胞仍然含有藏在細胞核中的HIV基因片段，只不過這些休眠的基因如同化石一般，再也無法興風作浪了。倫敦病人體內99%的免疫細胞都來自包含CCR5突變的骨髓捐獻者，說明骨髓移植非常成功，新建立起來的免疫系統也是防止HIV復發的有力保障。

　　已經有了兩個治愈案列，

　　這種療法能否大規模應用？

　　雖然已有兩例成功案例，通過骨髓移植治療愛滋病仍是一種未得到大規模驗證的試驗性療法。

　　骨髓移植本身也是非常危險的操作，試驗對象很容易因為癌症和感染等等原因最終無法倖存，在服用藥物可以抑制HIV病毒、維持感染者正常生活的如今，冒險去做骨髓移植並不符合病人利益最大化的原則，因此試驗對象只能是那些與柏林病人、倫敦病人一樣感染HIV同時罹患終末期血液系統癌症的病人。

　　另外，由於CCR5天然突變在人群中極為罕見，對於上面提到的試驗對象來說，找到配型合適的CCR5突變骨髓捐贈是非常困難的事，這也大大限制了此種試驗性療法的應用。

　　那麼為什麼不能對造血幹細胞進行基因編輯從而獲得CCR5突變呢？

　　雖然現如今基因編輯技術已經相當成熟，也出現在一些血液系統癌症的治療方案例如CAR-T中，但是由於造血幹細胞在體外幾乎無法培養和增殖，很容易就失去幹細胞特性而分化成其他類型的細胞，失去了移植的價值。因此對於造血幹細胞的基因編輯仍然非常困難，用基因編輯來製造CCR5突變以治療愛滋病目前為止難以實現。

　　不過，科學技術的進展日新月異，最新的一些研究已經讓我們看到克服困難的曙光。雖然從理論發現到臨床應用仍然有很長的路要走，相信在不遠的未來，愛滋病這個夢魘也會成為歷史。

新聞來源：新浪新聞